5/29/2005
【觀點】基因與性狀
這是去年因應科普徵文寫的一篇舊文，或許是寫得太硬了，雖然進入決選階段，可是最後什麼獎金都沒賺到。在文章裡，我對發生學釐清基因與性狀間關係的能力明顯採取比較樂觀的態度，但我私下的態度並不那麼篤定（有人要看一篇到處自我懷疑的科普文章嗎？）。我確信在未來的十年、二十年裡，基因與性狀之間的關係仍然是個難以透視的重要問題。雖然我們身處一團迷霧中，不知道要往那裡去，不過我們已經發現我們正處在霧中，這樣就是一種突破了。
眾所周知，地球生態系乃是由各式各樣的生物編織而成，不同生物各司其職，構成生態系的運作。假使我們把生態系想像為一台機器，則各種生物就像是機器中負責不同功能的零件，這些零件各有不同形狀，同樣地，在生態系中扮演不同角色的生物也會有相異的形態。生物的形態和功能息息相關，當一種生物在生態系中擔任特定角色，就必須具有某種特殊形態，好讓它能有效地發揮功能；反過來說，當我們看到具有某些特殊形態的生物時，我們也會其形態來猜想它們的生態角色。因此，一個穩固的生態系必須有多樣化的生物來扮演各種角色，而生物形態的多樣性正是維繫生態系穩定運作的要件。那麼，生物形態的多樣性究竟從何而來？探索這個問題將是瞭解地球生命演化的關鍵。
針對這個問題，不同觀點的生物學家可能會有不同答案，分子遺傳學家的答案可能是：「生物多樣性的由來，是因為它們有不同的基因。」而演化生態學家則會說：「那是演化來的！生物必須演化出不同的形態以適應不同環境。」這兩種答案都對，但也都不完全。我們必須再分別追問：「不同基因如何造就不同的形態？」或是「基因的演化與形態的演化有什麼關聯？」這兩個問題並不容易回答，但正是當前生物學界的重要研究課題。本文並不打算直接提供讀者答案，而是進一步釐清問題，指引未來尋求答案的方向。接下來將探討生物學界近來如何探索這個重要課題。
當前探討演化的主流思潮是所謂的新達爾文理論（Neo-Darwinism），生物學家綜合孟德爾古典遺傳學與達爾文天擇說，系統性地透過理論推演和實驗觀察，瞭解天擇如何在孟德爾遺傳架構下運作，並且產生怎樣的效果。根據孟德爾遺傳理論而來的古典遺傳學架構中，基因是遺傳的基本單位。但在古典遺傳學下，基因是個抽象的單位，遺傳學家要界定一個基因，只能從可觀察的「性狀」下手，而性狀可以是一個形態、行為或生理特徵。以古典遺傳學方式「尋找基因」，是根據性狀的不同變異型在世代之間的統計分布是否符合孟德爾遺傳律為標準，來指涉一個基因；因此，古典遺傳學所分析的對象，其實是基因突變導致的性狀變異，而非基因本身。在古典遺傳學中，人們並不清楚什麼是基因的實體，也不知道基因如何影響性狀的表型。雖然摩根（Thomas Hunt Morgan）確認基因存在染色體上，但他的遺傳學理論仍是藉由統計，來確定性狀與染色體上某個區域的形態變異(基因突變)之間的關係。因此，在古典遺傳學的時代，基因是由表型的統計分布所推算出來的虛擬單位，基因與性狀只有統計上的關聯，其因果關係仍有待科學家進一步發現。
直到1960年代分子生物學的興起，才將基因研究推展到不同方向。生物學家發現DNA是染色體內的遺傳分子，對照古典遺傳學中基因是反映性狀的抽象概念，分子生物學家將基因視為是一段具有轉錄、轉譯、調控功能的DNA。因此，基因的存在不再只是指涉到性狀，而是可以從DNA序列中解讀出來。相對於過去基因概念的抽象性質，分子生物學的基因指的是實體物質，這原比古典遺傳學的基因概念要直接了當，也更容易被人們接受。
然而，分子生物學的基因概念看似簡單方便，實務上卻不如古典遺傳學定義來得有用。因為分子生物學的成功，得利於科學家以病毒和原核生物(細菌)等非常簡單的基因體為研究對象，在原核生物和病毒中，可轉錄的DNA及其調控區域可被清楚界定；但在複雜的真核生物中，這些DNA區段卻不容易界定，因為真核生物的基因常具有多重功能，在不同時間、地點，負責調控轉錄的DNA區域有所不同；再者，真核生物的基因調控並不止於轉錄的控制，許多針對RNA、蛋白質的調控都會影響基因的表現。在如此複雜的層層控制下，真核生物的基因是一個模糊、具有彈性的動態組織，不可能像是原核生物，可以清楚劃定出一個基因在DNA上的範圍。因此，在遺傳學長達一世紀的探索過程中，藉由基因突變產生的性狀回頭尋找基因的「正向遺傳學」（forward genetics）仍是研究真核生物基因的主要工具，而非分子生物學。
所以活在分子生物時代的我們，在談及基因時，還會先入為主地採用古典遺傳學定義，最明顯的例子就是「疾病基因」。「疾病」可視為一種性狀，用疾病名稱來指稱基因，就是以基因突變產生的性狀來指涉基因，像是「乳癌基因」。如果將這種概念不加限制地衍生擴張，所有性狀的變異都可以用來指涉基因，像是「聰明基因」、「犯罪基因」、「同性戀基因」之類的說法，都是源自於人們對性狀與基因之間關係的過度簡化。但性狀是一個弔詭的概念，凡是可觀察的形態或行為單位，就能將它定義為一個性狀，它是人為界定的抽象操作單位，不見得會有相對應的基因。進一步來說，屬於行為或形態上的複雜性狀，即使是由基因控制，基因與性狀之間的關係也不會是清楚的一對一關係，一個基因可以影響許多性狀，而一個性狀也可能受到多個基因影響。以分子生物學的觀點來看，從基因到性狀的產生乃是一連串複雜的動態生化反應的結果，其間有個非常複雜的調控網路關係。因此，我們不能再將性狀直接對應到基因，必須以更細膩的方式，解析複雜生物中基因如何構築性狀的動態過程。
進年來性狀演化研究的突破，主要來自發育生物學（developmental biology；簡稱發生學）的快速發展。簡單地說，發生學是研究生物構造如何形成的學問。在1990年代前，發生學研究的是胚胎發育過程中的細胞行為，但對影響胚胎內細胞行為的分子機制則是無能研究，因此生物學家對基因如何影響生物構造的過程一無所知。直到1980年代末，一些生物學家開始把早期胚胎發育的過程當成遺傳性狀來分析，才開啟了發育基因研究的大門。拜分子生物技術之賜，發生學家開始利用分子生物技術研究個別發育基因的角色、功能，以及基因與基因之間的互動關係，因此1990年代被視為發生學大躍進。靠著集體努力，發生學家已漸漸勾勒出發育的基本原理，及其背後的分子機制。
另外，有一些生物學家藉由比較不同生物在發育過程中基因的作用與功能，來看基因層次的變化如何產生形態的變異。這種以基因為基礎的比較發生學就被稱為「演化發育生物學」（evolutionary developmental biology）。在1990年代，演化發育生物學中最成功的研究範例是關於Hox基因家族的研究。Hox最早是在果蠅中找到的一類基因，它的功能是決定體節或附肢的「身份」；例如果蠅的Antennapedia基因（Hox基因家族的一員）突變，使原本應該發育成觸角的附肢拋棄「觸角」的身份，改採「步足」的身份，導致頭上的觸角轉變為步足。Hox基因在附肢發育的複雜程序中所扮演的角色，就好像是工地領班，負責把任務分派給許多實際參與建造的基因，好讓最後建出來的構造符合藍圖的規範。在整個發育過程中，許多像Hox這類負責選擇「身份」的基因（selector gene）彼此層層相疊，形成一個類似官僚組織的多層次系統，構成一個發育基因的網路。透過不同動物間Hox基因的表現與功能比較，科學家發現，在蛇失去四肢、鯨豚的後肢退化等諸多案例中，負責上游調控的Hox基因發生變化，確實與形態改變有關。這也證明了少數基因的變化，即可造成形態的顯著改變。
然而，Hox之類的身份選擇基因突變並不足以解釋所有的形態變異，其他基因的突變也有可能造成形態變化。目前我們所觀察到的Hox變異，造成的形態改變通常是十分劇烈，但並非所有生物形態變異都如此顯著，也有些是較細微的變化。從表面來看，生物形態的差異，可以分為「量」與「質」兩種。以狗為例，不論是巨大的聖伯納犬，還是嬌小的吉娃娃，在構造上都具有狗該有的特徵，它們的差異僅在於解剖構造的相對大小。因此，我們可以說，不同品種的狗之間是「量」的差異。但若拿人和昆蟲相較，二者在形態上幾乎找不到任何可比較的共通特徵，所以人和昆蟲之間則是「質」的差異。Hox基因突變，就是一種發生「質」變的例子。那麼「量」的變化又是如何形成？是否由身份選擇基因以外的其他基因突變造成？或者身份選擇基因的突變並不必然造成「質」變，也可能引起「量」變？
我們目前知道，演化上親緣較近的物種之間多半是「量」的差異，而親緣關係較遠的物種則多屬於「質」的區隔。新達爾文學派認為，演化是累積的過程，質變應是量變累積而成。那麼，進一步的問題是：「量」的改變又如何引起「質」的變化呢？身份選擇基因又在此扮演何種角色？讓我們再回到古典遺傳學觀點來看。近幾年來，分子生物技術與電腦計算能力大幅提升，使古典遺傳學家開始有能力對形態演化的遺傳因子進行精密分析。他們發現不少有趣案例，只要幾個基因突變竟可導致戲劇化的形態改變，如：玉米從野草被馴化為糧食作物；同時，他們也發現一些不那麼戲劇化的改變，如：果蠅身上剛毛的數量，也是少數基因突變所造成。
這些發現使得巨演化（macroevolution）與微演化（microevolution）之間的區隔更加模糊。顯然地，巨演化不全然是微演化的累積，因為少許突變也可以造成戲劇化的形態改變，並不需要大量突變的累積。區分兩者的真正關鍵可能是突變對建構性狀的發育過程所產生的影響，如果突變對發育過程中的基因交互作用網路結構產生巨大影響，性狀就會產生「質」上的巨演化；反過來說，如果突變並不會使基因網路產生結構性變化，則性狀變化就僅限於「量」的微演化。當然，這種說法只是合理的臆測，真正的區別仍得靠未來的研究釐清。
這些關於性狀演化的研究可幫助我們探索諸多生物學的重要問題。最早的動物化石紀錄出現在五億年前的寒武紀，現今主要的動物門類都同時出現在這年代地質記錄中，被稱為「寒武紀大爆發」。過去有些生物學家認為寒武紀大爆發與發育基因的演化有關，但當我們對構築生物性狀的發育基因網路演化有進一步了解後，才可能用更細膩的觀點及證據來評估這項說法。同樣地，也可用發育基因演化的觀點來看人類演化的問題。人類和黑猩猩有98%的DNA相同，為什麼只佔2%的DNA差異卻能造成形態上如此大的差別？二十五年前，生物學家認為人和黑猩猩在DNA上的差別，主要是調節基因功能的DNA序列有所不同，才造成巨大的形態差異。二十五年後，我們可以直接透過基因組的比較及發育基因網路演化的研究，來驗證這個說法。
另一方面，性狀演化的研究也能解決社會生物學所帶來的爭議，像同性戀究竟是先天基因或後天環境造成的爭論，將基因與文化視為二元對立的元素，這類爭議其實毫無意義，因為性狀演化的研究告訴我們，人類性狀是由基因與文化因子所構成的互動網路在發育過程中所形構出來。由上述例子看來，性狀演化研究正走向一個統合方向，透過演化遺傳學家與發生學家的合作，我們得以精確描述基因與性狀的演化之舞，不但能深刻理解地球上的生命奇蹟，也讓我們更瞭解自己。
眾所周知，地球生態系乃是由各式各樣的生物編織而成，不同生物各司其職，構成生態系的運作。假使我們把生態系想像為一台機器，則各種生物就像是機器中負責不同功能的零件，這些零件各有不同形狀，同樣地，在生態系中扮演不同角色的生物也會有相異的形態。生物的形態和功能息息相關，當一種生物在生態系中擔任特定角色，就必須具有某種特殊形態，好讓它能有效地發揮功能；反過來說，當我們看到具有某些特殊形態的生物時，我們也會其形態來猜想它們的生態角色。因此，一個穩固的生態系必須有多樣化的生物來扮演各種角色，而生物形態的多樣性正是維繫生態系穩定運作的要件。那麼，生物形態的多樣性究竟從何而來？探索這個問題將是瞭解地球生命演化的關鍵。
針對這個問題，不同觀點的生物學家可能會有不同答案，分子遺傳學家的答案可能是：「生物多樣性的由來，是因為它們有不同的基因。」而演化生態學家則會說：「那是演化來的！生物必須演化出不同的形態以適應不同環境。」這兩種答案都對，但也都不完全。我們必須再分別追問：「不同基因如何造就不同的形態？」或是「基因的演化與形態的演化有什麼關聯？」這兩個問題並不容易回答，但正是當前生物學界的重要研究課題。本文並不打算直接提供讀者答案，而是進一步釐清問題，指引未來尋求答案的方向。接下來將探討生物學界近來如何探索這個重要課題。
當前探討演化的主流思潮是所謂的新達爾文理論（Neo-Darwinism），生物學家綜合孟德爾古典遺傳學與達爾文天擇說，系統性地透過理論推演和實驗觀察，瞭解天擇如何在孟德爾遺傳架構下運作，並且產生怎樣的效果。根據孟德爾遺傳理論而來的古典遺傳學架構中，基因是遺傳的基本單位。但在古典遺傳學下，基因是個抽象的單位，遺傳學家要界定一個基因，只能從可觀察的「性狀」下手，而性狀可以是一個形態、行為或生理特徵。以古典遺傳學方式「尋找基因」，是根據性狀的不同變異型在世代之間的統計分布是否符合孟德爾遺傳律為標準，來指涉一個基因；因此，古典遺傳學所分析的對象，其實是基因突變導致的性狀變異，而非基因本身。在古典遺傳學中，人們並不清楚什麼是基因的實體，也不知道基因如何影響性狀的表型。雖然摩根（Thomas Hunt Morgan）確認基因存在染色體上，但他的遺傳學理論仍是藉由統計，來確定性狀與染色體上某個區域的形態變異(基因突變)之間的關係。因此，在古典遺傳學的時代，基因是由表型的統計分布所推算出來的虛擬單位，基因與性狀只有統計上的關聯，其因果關係仍有待科學家進一步發現。
直到1960年代分子生物學的興起，才將基因研究推展到不同方向。生物學家發現DNA是染色體內的遺傳分子，對照古典遺傳學中基因是反映性狀的抽象概念，分子生物學家將基因視為是一段具有轉錄、轉譯、調控功能的DNA。因此，基因的存在不再只是指涉到性狀，而是可以從DNA序列中解讀出來。相對於過去基因概念的抽象性質，分子生物學的基因指的是實體物質，這原比古典遺傳學的基因概念要直接了當，也更容易被人們接受。
然而，分子生物學的基因概念看似簡單方便，實務上卻不如古典遺傳學定義來得有用。因為分子生物學的成功，得利於科學家以病毒和原核生物(細菌)等非常簡單的基因體為研究對象，在原核生物和病毒中，可轉錄的DNA及其調控區域可被清楚界定；但在複雜的真核生物中，這些DNA區段卻不容易界定，因為真核生物的基因常具有多重功能，在不同時間、地點，負責調控轉錄的DNA區域有所不同；再者，真核生物的基因調控並不止於轉錄的控制，許多針對RNA、蛋白質的調控都會影響基因的表現。在如此複雜的層層控制下，真核生物的基因是一個模糊、具有彈性的動態組織，不可能像是原核生物，可以清楚劃定出一個基因在DNA上的範圍。因此，在遺傳學長達一世紀的探索過程中，藉由基因突變產生的性狀回頭尋找基因的「正向遺傳學」（forward genetics）仍是研究真核生物基因的主要工具，而非分子生物學。
所以活在分子生物時代的我們，在談及基因時，還會先入為主地採用古典遺傳學定義，最明顯的例子就是「疾病基因」。「疾病」可視為一種性狀，用疾病名稱來指稱基因，就是以基因突變產生的性狀來指涉基因，像是「乳癌基因」。如果將這種概念不加限制地衍生擴張，所有性狀的變異都可以用來指涉基因，像是「聰明基因」、「犯罪基因」、「同性戀基因」之類的說法，都是源自於人們對性狀與基因之間關係的過度簡化。但性狀是一個弔詭的概念，凡是可觀察的形態或行為單位，就能將它定義為一個性狀，它是人為界定的抽象操作單位，不見得會有相對應的基因。進一步來說，屬於行為或形態上的複雜性狀，即使是由基因控制，基因與性狀之間的關係也不會是清楚的一對一關係，一個基因可以影響許多性狀，而一個性狀也可能受到多個基因影響。以分子生物學的觀點來看，從基因到性狀的產生乃是一連串複雜的動態生化反應的結果，其間有個非常複雜的調控網路關係。因此，我們不能再將性狀直接對應到基因，必須以更細膩的方式，解析複雜生物中基因如何構築性狀的動態過程。
進年來性狀演化研究的突破，主要來自發育生物學（developmental biology；簡稱發生學）的快速發展。簡單地說，發生學是研究生物構造如何形成的學問。在1990年代前，發生學研究的是胚胎發育過程中的細胞行為，但對影響胚胎內細胞行為的分子機制則是無能研究，因此生物學家對基因如何影響生物構造的過程一無所知。直到1980年代末，一些生物學家開始把早期胚胎發育的過程當成遺傳性狀來分析，才開啟了發育基因研究的大門。拜分子生物技術之賜，發生學家開始利用分子生物技術研究個別發育基因的角色、功能，以及基因與基因之間的互動關係，因此1990年代被視為發生學大躍進。靠著集體努力，發生學家已漸漸勾勒出發育的基本原理，及其背後的分子機制。
另外，有一些生物學家藉由比較不同生物在發育過程中基因的作用與功能，來看基因層次的變化如何產生形態的變異。這種以基因為基礎的比較發生學就被稱為「演化發育生物學」（evolutionary developmental biology）。在1990年代，演化發育生物學中最成功的研究範例是關於Hox基因家族的研究。Hox最早是在果蠅中找到的一類基因，它的功能是決定體節或附肢的「身份」；例如果蠅的Antennapedia基因（Hox基因家族的一員）突變，使原本應該發育成觸角的附肢拋棄「觸角」的身份，改採「步足」的身份，導致頭上的觸角轉變為步足。Hox基因在附肢發育的複雜程序中所扮演的角色，就好像是工地領班，負責把任務分派給許多實際參與建造的基因，好讓最後建出來的構造符合藍圖的規範。在整個發育過程中，許多像Hox這類負責選擇「身份」的基因（selector gene）彼此層層相疊，形成一個類似官僚組織的多層次系統，構成一個發育基因的網路。透過不同動物間Hox基因的表現與功能比較，科學家發現，在蛇失去四肢、鯨豚的後肢退化等諸多案例中，負責上游調控的Hox基因發生變化，確實與形態改變有關。這也證明了少數基因的變化，即可造成形態的顯著改變。
然而，Hox之類的身份選擇基因突變並不足以解釋所有的形態變異，其他基因的突變也有可能造成形態變化。目前我們所觀察到的Hox變異，造成的形態改變通常是十分劇烈，但並非所有生物形態變異都如此顯著，也有些是較細微的變化。從表面來看，生物形態的差異，可以分為「量」與「質」兩種。以狗為例，不論是巨大的聖伯納犬，還是嬌小的吉娃娃，在構造上都具有狗該有的特徵，它們的差異僅在於解剖構造的相對大小。因此，我們可以說，不同品種的狗之間是「量」的差異。但若拿人和昆蟲相較，二者在形態上幾乎找不到任何可比較的共通特徵，所以人和昆蟲之間則是「質」的差異。Hox基因突變，就是一種發生「質」變的例子。那麼「量」的變化又是如何形成？是否由身份選擇基因以外的其他基因突變造成？或者身份選擇基因的突變並不必然造成「質」變，也可能引起「量」變？
我們目前知道，演化上親緣較近的物種之間多半是「量」的差異，而親緣關係較遠的物種則多屬於「質」的區隔。新達爾文學派認為，演化是累積的過程，質變應是量變累積而成。那麼，進一步的問題是：「量」的改變又如何引起「質」的變化呢？身份選擇基因又在此扮演何種角色？讓我們再回到古典遺傳學觀點來看。近幾年來，分子生物技術與電腦計算能力大幅提升，使古典遺傳學家開始有能力對形態演化的遺傳因子進行精密分析。他們發現不少有趣案例，只要幾個基因突變竟可導致戲劇化的形態改變，如：玉米從野草被馴化為糧食作物；同時，他們也發現一些不那麼戲劇化的改變，如：果蠅身上剛毛的數量，也是少數基因突變所造成。
這些發現使得巨演化（macroevolution）與微演化（microevolution）之間的區隔更加模糊。顯然地，巨演化不全然是微演化的累積，因為少許突變也可以造成戲劇化的形態改變，並不需要大量突變的累積。區分兩者的真正關鍵可能是突變對建構性狀的發育過程所產生的影響，如果突變對發育過程中的基因交互作用網路結構產生巨大影響，性狀就會產生「質」上的巨演化；反過來說，如果突變並不會使基因網路產生結構性變化，則性狀變化就僅限於「量」的微演化。當然，這種說法只是合理的臆測，真正的區別仍得靠未來的研究釐清。
這些關於性狀演化的研究可幫助我們探索諸多生物學的重要問題。最早的動物化石紀錄出現在五億年前的寒武紀，現今主要的動物門類都同時出現在這年代地質記錄中，被稱為「寒武紀大爆發」。過去有些生物學家認為寒武紀大爆發與發育基因的演化有關，但當我們對構築生物性狀的發育基因網路演化有進一步了解後，才可能用更細膩的觀點及證據來評估這項說法。同樣地，也可用發育基因演化的觀點來看人類演化的問題。人類和黑猩猩有98%的DNA相同，為什麼只佔2%的DNA差異卻能造成形態上如此大的差別？二十五年前，生物學家認為人和黑猩猩在DNA上的差別，主要是調節基因功能的DNA序列有所不同，才造成巨大的形態差異。二十五年後，我們可以直接透過基因組的比較及發育基因網路演化的研究，來驗證這個說法。
另一方面，性狀演化的研究也能解決社會生物學所帶來的爭議，像同性戀究竟是先天基因或後天環境造成的爭論，將基因與文化視為二元對立的元素，這類爭議其實毫無意義，因為性狀演化的研究告訴我們，人類性狀是由基因與文化因子所構成的互動網路在發育過程中所形構出來。由上述例子看來，性狀演化研究正走向一個統合方向，透過演化遺傳學家與發生學家的合作，我們得以精確描述基因與性狀的演化之舞，不但能深刻理解地球上的生命奇蹟，也讓我們更瞭解自己。
// posted by DHK @ 20:43 
